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Sep 21, 2023

Isoliensinina de rizomas de Cissampelos pariera apresenta potencial gametocitocida e anti

Jornal da Malária

Malaria Journal volume 22, Número do artigo: 161 (2023) Citar este artigo

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A demanda não atendida por agentes eficazes de bloqueio da transmissão da malária visando os estágios transmissíveis do Plasmodium exige esforços intensivos de descoberta. Neste estudo, uma bisbenzilisoquinolina (BBIQ) bioativa, isoliensinina, de rizomas de Cissampelos pariera (Menispermaceae) foi identificada e caracterizada por sua atividade antimalárica.

O ensaio de fluorescência SYBR Green I para malária foi realizado para avaliar a atividade antimalárica in vitro contra os clones D6, Dd2 e F32-ART5 e a suscetibilidade imediata ex vivo (IEV) para 10 isolados de P. falciparum recém-colhidos. Para determinar a velocidade e o estágio de ação da isoliensinina, um ensaio de velocidade de IC50 e análises morfológicas foram realizados usando assexuais Dd2 sincronizados. A atividade gametocitocida contra dois isolados clínicos produtores de gametócitos adaptados à cultura foi determinada usando leituras de microscopia, com possíveis alvos moleculares e suas afinidades de ligação deduzidas in silico.

A isoliensinina exibiu uma potente atividade gametocitocida in vitro em valores médios de IC50gam variando entre 0,41 e 0,69 µM para isolados clínicos de Plasmodium falciparum. O composto BBIQ também inibiu a replicação assexuada em IC50Asexual médio de 2,17 µM, 2,22 µM e 2,39 µM para D6, Dd2 e F32-ART5, respectivamente, visando a transição de trofozoíto tardio para esquizonte. A caracterização adicional demonstrou uma potência ex vivo imediata considerável contra isolados clínicos humanos em uma média geométrica IC50IEV = 1,433 µM (95% CI 0,917–2,242). Análises in silico postularam um provável mecanismo de ação antimalária por altas afinidades de ligação para quatro proteínas quinases da divisão mitótica; Pfnek1, Pfmap2, Pfclk1 e Pfclk4. Além disso, previu-se que a isoliensinina possui um perfil farmacocinético ideal e propriedades semelhantes a drogas.

Essas descobertas destacam motivos consideráveis ​​para uma maior exploração da isoliensinina como um andaime favorável para a química de bloqueio da transmissão da malária e validação de alvos.

Estratégias terapêuticas antecipadas para bloquear a diferenciação sexual e a maturação dos gametócitos de Plasmodium [1, 2], antes da absorção por mosquitos anofelinos fêmeas reduziriam as transmissões de malária em dobras de magnitude [3]. A ausência de tais intervenções eficazes de bloqueio da transmissão resultou, conseqüentemente, em mais de 234 milhões de novas infecções e 593.000 mortes relatadas na África subsaariana em 2021. Os gametócitos do Plasmodium falciparum levam cerca de 12 a 14 dias para amadurecer enquanto sequestrados na medula óssea e no baço [ 4]. Nesses nichos vasculares, os parasitas exibem mudanças dinâmicas de desenvolvimento em prontidão para uma transição de fase humano-para-mosquito. Com esse fenômeno de homing, os gametócitos através das transformações morfológicas dos estágios I-V remodelam ativamente as células hospedeiras de forma reversível, permitindo retenções vasculares [5,6,7]. A maturação final dos gametócitos de estágio IV a V é caracterizada pela desmontagem do citoesqueleto estrutural em pontas arredondadas, coincidindo com o aumento da deformabilidade celular induzida por adenosina monofosfato cíclica (cAMP) e STEVOR [8, 9]. Na fosforilação de P. falciparum STEVOR, os gametócitos maduros do estágio V deixam os nichos da medula óssea e persistem por dias a semanas na circulação periférica aguardando a captação do mosquito durante a aquisição da refeição sanguínea [9]. Como demonstrado anteriormente [10,11,12,13,14,15,16], o desenvolvimento do Plasmodium é rigidamente regulado por uma rede robusta de perfis de transcrição específicos de estágio e sexo, expressões de proteínas e coordenação metabólica fisiológica. Apesar dessa vital biologia e conhecimento dos gametócitos, o ritmo de descoberta de drogas para inibidores contra esses parasitas transmissíveis parece bastante lento.

A maioria das drogas antimaláricas atualmente disponíveis que atuam além da replicação assexuada falham em eliminar completamente os gametócitos maduros de estágio V de circulação periférica [17], permitindo assim a transmissão para mosquitos vetores [18, 19]. Essa limitação, além das tendências atuais e futuras de resistência antimalárica, demonstram a necessidade urgente de novas entidades químicas. Nos últimos anos, várias plataformas de triagem de alto rendimento (HTS) [20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31] identificaram diversos andaimes químicos com alto potencial de transmissão da malária -bloqueio. Esforços para otimizar algumas dessas moléculas em candidatos a chumbo acompanhados por deconvoluções alvo renderam KAE609 [32], DDD107498 [33], (+)-SJ557733 [34], ACT-451840 [35], MMV390048 [36] para mencionar alguns , que estão atualmente em ensaios clínicos iniciais. No entanto, desvantagens pertinentes relacionadas à falta de alvo e diversidade química e altas taxas de atrito são uma grande preocupação [37]. Produtos naturais, incluindo fitoterápicos antimaláricos ortogonais [38], têm sido procurados alternativamente para agentes bloqueadores da transmissão do Plasmodium. Sob esses esforços de descoberta antimalárica, vários compostos naturais, incluindo: maduramicina [22], parthenina e partenolida [39], tiostreptona, epoxomicina [40], monensina, salinomicina, nigericina [41], (+)-derivados do ácido úsnico (BT37 e BT122) [42], derivados de naftil isoquinolina [43], azadiractina A [44], vernodalol [45], 1α,4α-dihidroxibishopsolicepolide [46], p-orlandina [47], criptolepina [48], lanceolina B [49 ], diidronitidina [50], daucovirgolida G [51] e lofirona E [52] foram relatados por matar gametócitos in vitro ou prevenir seu desenvolvimento esporogônico no intestino médio do mosquito.